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[2021.06] 샤페론 이명세 대표 인터뷰 - 매경헬스 인터뷰 H
  • 2021-06-30
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샤페론은 서울대학교 의과대학의 실험실 벤처로 출발해 현재 성승용, 이명세 두 명의 공동대표와 30여 명의 임직원이 재직 중이며, 이 중 70% 이상이 신약개발을 위한 연구 및 임상 전문 인력으로 구성된 R&D 중심의 바이오기업이다. 샤페론의 핵심 역량은 DAMPs 모델이다.

DAMPs(손상된 조직의 공통인자 / Damage Associated Molecular Patterns) 모델은 서울대학교 시스템면역의학연구소 소장 출신의 샤페론 성승용 공동 대표가 정립한 염증 개시 이론이다.

일반적으로 염증(Inflammation)은 외부 자극에 대한 생체조직의 방어 반응으로써, 몸속에 비자기 (non-self) 물질이 침입하면 면역 체계가 이를 방어하기 위해 염증 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다.

DAMPs 모델은 외부의 비자기 물질이 아닌 신체 내부의 손상된 조직에서 공통적으로 발생하는 조직 쓰레기의 일종인 DAMPs로 염증이 유발된다는 것이 주된 골자다. 성승용 대표는 이를 세계 최초로 정립하여, 2004년 면역학 분야의 세계적 학술지인 '네이처 리뷰 이뮤놀로지(Nature Reviews Immunology)'에 제시했다.

샤페론은 DAMPs 이론상의 '생체 내 비수용성 물질들을 제어할 수 있는 계면 활성 물질'을 활용하여 신약개발에 힘쓰고 있다.

특히 지난 2020년 한국먼디파마, 애보트, 일라이 릴리 등 다수의 글로벌 제약사에서 20 여년간 전략기획, 사업개발, 메디컬, 마케팅 등 폭넓은 경험과 탄탄한 리더십을 쌓아 온 이명세 대표가 공동대표로 취임. 신약 파이프라인의 글로벌 임상개발을 가속화 하는 한편, 글로벌 라이선스 아웃 등 샤페론의 새로운 도약과 관련된 업무를 총괄하고 있다. 샤페론 이명세 공동대표에게 샤페론의 신약 파이프라인 현황과 관련 이론에 대한 보다 자세한 설명을 들어봤다.

Q: 샤페론이 신약개발에 응용하는 '생체 내 비수용성 물질들을 제어할 수 있는 계면 활성 물질'에 대한 자세한 설명을 부탁드린다.

성승용 공동대표이자 서울대학교 의과대학 미생물학과 주임교수가 발견한 DAMPs 이론에 따르면, 손상된 조직의 세포는 기존의 안정된 분자 구조를 소실하고 불규칙하게 변형돼 조직 미세 환경으로 방출된다. 이렇게 변형된 분자는 물에 녹지 않는 비수용성 물질로, 체액 내 응집되거나 과도하게 생성되면 염증이 개시된다. 샤페론은 이 점에 착안해 비수용성 물질을 제어하는 생체 내 수많은 계면 활성 물질들이 고농도에서는 물질의 수용성을 증가시키는 계면활성 기능을 하고, 저농도에서는 면역세포의 TGR5 수용체를 자극하여 염증을 억제함을 발견하고 이를 신약 개발에 응용해 가고 있다.

성 교수는 외부의 비자기 물질이 아닌 인체 내에서 수용성이 없어 잘 녹지 않는 물질이 위험 신호물질이라는 것을 발견했다. 세포가 죽거나 스트레스를 받게 되면 세포를 구성하는 물질의 용해도가 바뀌게 되는데, 이 과정에서 수용성이 없는 물질끼리 체액 내 응집되거나 과도하게 생성되면 이것이 염증을 유발한다는 사실을 알아냈다.

따라서 수용성이 없는 물질을 제어할 수만 있다면 염증 발생을 사전에 차단할 수 있지 않겠냐는 생각에 끈적끈적한 기름덩어리를 분산시키는 비누(계면활성제) 같은 물질을 인체 내에서 찾아내면 해답이 풀릴 것이라고 봤다.

성 교수는 인체 내에는 수십 개 계면활성제 기능을 하는 물질이 있기 때문에 이 생체 계면 활성 물질들을 찾아내 면역 강도를 조절하면 염증과 관련 질환의 치료제로 쓸 수 있다는 사실을 발견했다. 샤페론은 이를 신약개발에 응용해 가고 있다.

특히 샤페론의 TGR5 타깃 항염증제 'HY209'는 DAMPs을 기반으로 하는 치료제 후보물질로 현재 코로나19 치료제인 '누세핀(NuSepin®)'과 아토피 피부염 치료제 '누겔(NuGel®)'을 개발해 유럽과 국내에서 임상 2상시험을 진행중이다.

Q: 최근 FDA가 아두카누맙 성분의 신속 승인을 허가했다. 수용성이 없는 아밀로이드 베타가 플라크로 침적되는 것이 알츠하이머성 치매의 원인이라는 것이 아두카누맙 기전의 가설이다. 샤페론이 개발 중인 알츠하이머성 치매 치료제와 비교했을 때 어떤 차이가 있는지 궁금하다.

샤페론의 치매용 신약 후보물질인 뉴세린(NuCerin®)은 최근 타깃으로 급부상하고 있는 염증복합체 활성화 억제를 기반으로 한다. 개시·증폭 단계에서 염증복합체 활성화를 모두 차단해 경쟁 업체 대비 효능이 우수하다.

타사의 염증복합체 억제 후보물질은 일부 염증복합체만 억제 가능한 데 비해 샤페론의 후보물질은 해당 염증복합체뿐만 아니라, 다양한 염증인자까지 함께 억제한다.

특히 뉴세린은 알츠하이머 치매의 주요 원인으로 연구되고 있는 미세아교세포(microglia)의 IL-1β와 TNF-α 생성을 동시에 강하게 억제해 신경염증(neuroinflammation)을 질환 초기단계부터 완화시킬 뿐만 아니라 식세포 작용(phagocytosis)을 증대시켜 아밀로이드 베타와 같은 치매유발인자를 감소시킨다.

아두카누맙은 아밀로이드 베타의 단량체(monomoer)가 플라크로 침적되는 것을 줄여 치매를 치료하고자 하는 시도로 알려져 있다. 이러한 아밀로이드 베타 접근 방법 이후, 최근 뇌 질환 치료 연구에서 많은 관심을 받고 있는 분야가 신경염증(neuroinflammation) 접근방법이다.

이는 아밀로이드 베타를 포함하는 다양한 염증유발 인자가 뇌의 면역세포인 미세아교세포를 자극해 과도한 염증인자를 생성하여 뇌세포의 사멸을 촉진시키므로 뇌 속의 염증을 제어하자는 접근이다.

샤페론의 뉴세린은 미세아교세포의 식세포 작용를 활성화시켜 아밀로이드 베타 플라크 생성을 줄임과 동시에 미세아교세포애서 생성되는 다양한 염증인자를 억제하는 이중 기전의 약물이다. 샤페론은 지난 3월 국전약품과 전략적 파트너십을 통해 경구용 치매치료제의 기술 이전 계약을 체결한 바 있다.

Q: 코로나19 치료제로 개발 중인 누세핀(NuSepin®)에 대한 소개를 부탁드린다.

누세핀(NuSepin®)은 코로나 19 치료제로, 면역세포와 혈관세포에 존재하는 염증복합체를 억제함과 동시에 체내 염증조절 세포의 수를 증가시켜 이중으로 광범위한 염증 병리 기전을 제어하는 신약 후보물질이다.

또 주요 염증 인자인 L-1β, IL-18 뿐만 아니라 코로나 19 폐렴 환자에서 대표적으로 나타나는 TNF-α, IL-6 등의 염증 인자를 차단한다. 당초 패혈증 치료제로 개발중이던 누세핀(NuSepin®)은 패혈증 병리기전이 코로나 19 와 동일하다는 것을 확인하고 적응증을 확대했다.

누세핀(NuSepin®)은 2020년부터 유럽 루마니아 소재 5개 병원에서 코로나19 폐렴 환자 64명을 대상으로 임상 2상 시험을 진행 중이며, 올해 4월 환자등록 및 치료를 완료한 후, 5월 초 코로나19 감염에 의한 폐렴 환자 약 30여명의 데이터를 분석한 중간 결과에서 누세핀이 중증도 이상의 환자의 회복률을 높이는 데 효과를 보이는 것을 확인했다.

현재 최종 임상 데이터 결과를 분석 중이며, 다음 달 중순 경 최종 결과를 얻을 예정으로, 다국가임상 3상 추진 등을 포함한 다양한 옵션 추진을 준비하고 있다.

Q: 샤페론의 전주기 나노바디(Nanobody) 개발 플랫폼이 차세대 약물전달시스템(Drug Delivery System / DDS)으로서 주목받고 있는 포인트와 개발 현황에 대한 말씀 부탁드린다.

4개의 단백 사슬 복합체로 구성된 고전적 항체를 이용한 치료제는 합성 신약보다 개발 속도가 빠르지만 동물유래 항체인 경우 인간화가 필요해 비용과 시간이 많이 소요된다. 반면 2개의 단백 사슬로 구성된 나노바디(Nanobody) 기반의 항체는 인간과 유전자 간 서열이 90% 유사한 낙타류에서 자연적으로 생성되기 때문에 인간화가 필요 없거나 최소한의 유전자 조작만으로도 인간화가 가능하다.

나노바디는 효능과 친화력이 기존 항체와 유사할 뿐만 아니라 인간 면역글로불린(lgG)와 상동성이 높아 면역원성이 낮기 때문에 새로운 모듈 단백질로써 여러 항체 치료제 개발을 위한 플랫폼 기술로 사용 가능하다.

또 일반 항체치료제는 단백질 구조가 복잡하고 크기가 커서 주사제 이외의 약물전달시스템으로 개발하기 어려운데 반해 나노바디는 크기 면에서도 기존 항체의 10분의 1 수준으로 작아 조직 침투가 용이하며, 2개의 단백 사슬만으로 구성되어 있기 때문에 고전적인 항체를 이용하여 이중 항체나 항암제 결합 항체 치료제를 개발하는데 있어서 가장 문제가 되고 있는 신약 후보 물질의 안정성 장벽을 쉽게 극복할 수 있어 경구용이나 스프레이 약물형태로의 개발도 가능하다.

전세계 제약·바이오기업에서도 이중 항체나 항암제가 결합된 항체 치료제를 개발하기 위해 지난 30여년간 노력을 지속해오고 있으나, 실제 개발에 성공해 시장에 출시된 이중 항체는 현재 2종에 불과하고, 항암제 결합 항체 치료제는 4종에 불과하다. 많은 후보 항체 치료제들이 생산 수율과 안정성 및 그로 인한 안전성에 있어서 고배를 마셔 왔다.

반면, 나노바디 기반의 항체 치료제는 2개의 단백 사슬로만 구성된 구조적 안정성 덕분에 기존 항체 치료제의 한계를 극복할 수 있는 새로운 플랫폼 기술로 주목받고 있다. 샤페론은 나노바디 항체치료제의 초고속 개발을 위한 전주기 나노바디 개발 플랫폼을 보유하여 면역관문억제 이중항체, 코로나 바이러스 중화항체 등의 신약개발을 하고 있다.

또 나노바디 개발 플랫폼을 활용하여 T세포와 대식세포의 면역관문을 동시에 억제하는 이중항체 개발과 함께 mRNA나 Protac 기술에 접목하여 세포내 전달이 가능한 새로운 치료제 개발을 추진하고 있다.

샤페론의 나노바디 치료제는 국내 타 연구소에 위탁한 동물실험 결과가 매우 긍정적인 것으로 확인했고, 이에 따라 다국적 제약사와 공동개발 파트너십을 모색하고 있다. 최근에는 동아에스티(동아 ST)와 MOU를 체결하여, 나노바디 기반의 바이오 의약품을 이용한 암과 염증성 질환의 치료제 공동개발을 목표로 신약개발을 이어 가고 있다.

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